人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法預(yù)測(cè)處方和工藝變量對(duì)多方系統(tǒng)中釋放的影響

發(fā)布：2022-05-07　點(diǎn)擊：15

  摘要:考察配方和工藝參數(shù)對(duì)多元微丸系統(tǒng)中體外釋放的影響。采用Box-Behnken響應(yīng)面法(RSM)生成多元實(shí)驗(yàn)。擠出滾圓法用于制備微丸，溶出度研究使用USP第二十四章所述的美國(guó)藥典(USP)儀器進(jìn)行。采用反相高效液相色譜法(RP-HPLC)對(duì)溶出度進(jìn)行分析。研究了微晶纖維素濃度、淀粉乙醇酸鈉濃度 、滾圓時(shí)間和擠出速度這四個(gè)配方和工藝變量，并用監(jiān)測(cè)好的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN)監(jiān)測(cè)藥物釋放、縱橫比和產(chǎn)率。為了實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)使用反向傳播(BP)和Broyden-Fletcher-Goldfarb-Shanno (BFGS) 57訓(xùn)練算法來(lái)訓(xùn)練多層感知器(MLP)，直到觀察到滿意的均方根誤差(RMSE)值。研究表明，的體外釋放曲線受微晶纖維素濃度和淀粉乙醇酸鈉濃度的顯著影響。增加微晶纖維素的濃度可延緩溶出速率，而增加淀粉乙醇酸鈉的濃度可提高溶出速率。滾圓時(shí)間和擠出速度對(duì)釋放的影響最小，但對(duì)擠出物和顆粒質(zhì)量有顯著影響。這項(xiàng)工作表明，響應(yīng)面法可以成功地與人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)同時(shí)用于劑型制造，從而可以探索單獨(dú)使用響應(yīng)面法時(shí)被忽略的試驗(yàn)區(qū)。

關(guān)鍵詞：；響應(yīng)面法；人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò); 多層感知器；多單元；擠壓滾圓；USP裝置2； 箱-本肯；反相高效液相色譜

一、簡(jiǎn)介

可有效治療某些類型的關(guān)節(jié)炎、嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)、多發(fā)性硬化癥、狼瘡和影響肺、皮膚、胃和腸的疾病。此外，用于治療癌癥等嚴(yán)重疾病，并作為獲得性免疫缺陷綜合征患者肺炎治療的輔助藥物。不管所有治療益處如何，的口服給藥與許多挑戰(zhàn)相關(guān)。是一種臨界生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) I 類化合物。 因此，在胃腸液中溶解度差和溶出率低往往導(dǎo)致生物利用度低。取決于劑量強(qiáng)度的低耐受水平導(dǎo)致整體吸收波動(dòng)。此外，對(duì)胃腸道 (GIT) 有嚴(yán)重的影響，此外，它還具有極苦的味道，需要掩蓋它以獲得更好的適口性。

與傳統(tǒng)技術(shù)相比，多顆粒劑型在許多方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，特別是由于口服給藥后 GIT 中活性藥物成分 (API) 的局部濃度降低，它們表現(xiàn)出較低的胃腸道刺激發(fā)生率。此外，與片劑相比，觀察到血漿濃度的個(gè)體變異性較低，因?yàn)閯┝績(jī)A瀉的風(fēng)險(xiǎn)降低。此外，許多單獨(dú)單元的存在增加了表面積，從而提高了溶解度和生物利用度離散單元的使用還提供了一種簡(jiǎn)單的解決方案，可限度地減少潛在的 API 與賦形劑相互作用，并且顆粒的自由流動(dòng)特性有助于可重復(fù)膠囊 填充、含量均勻性和劑量。此外，將劑型裝入明膠膠囊是掩蓋 API 苦味的簡(jiǎn)單方法。

粉末、微晶纖維素（Comprecel M102 D+）、羥基乙酸淀粉鈉、和根據(jù)每批的工作公式在 Mettler AG 135 頂部裝載天平（Mettler Instruments，Zurich，Switzerland）上分別稱重（表1）。將粉末轉(zhuǎn)移到 Kenwood Multi-Pro FP580 行星混合器（Kenwood Ltd. Maraisburg，南非）并混合 4 分鐘。將吐溫 80、PEG 400 和 Eudragit RL 30 D 的 50% 0/v 水稀釋液添加到行星式混合器中并混合濃度直到形成均勻的糊狀物。然后在混合的同時(shí)緩慢加入水，直到形成濕度的粉末塊。為了確保均勻混合，在造粒過(guò)程中，材料會(huì)從攪拌碗的壁上反復(fù)刮下。然后將所得物質(zhì)通過(guò)配備同向旋轉(zhuǎn)葉輪和孔徑為1mm（直徑）的篩網(wǎng)的20型Caleva的擠出機(jī)（Schlueter，Neustadt am Ruebenberge，Germany）。以 25、30 或 35 rpm 的速度進(jìn)行擠出。有足夠的時(shí)間收獲產(chǎn)量的擠出物，然后在擠出后立即將其轉(zhuǎn)移到 Caleva MBS 250 滾圓機(jī)（Schlueter，Neustadt am Ruebenberge，德國(guó)）并滾圓 1、2 或 3 分鐘。滾圓機(jī)配有直徑為 250 mm、間距為 3 x 3 mm、深度為 1.2 mm 的交叉影線摩擦板。初步實(shí)驗(yàn)表明，由于形成細(xì)粒材料，高速導(dǎo)致顆粒產(chǎn)量低，因此在整個(gè)研究中使用了 642 rpm 的低速。

結(jié)論

使用擠壓滾圓法成功開(kāi)發(fā)和制造了一種用于的速釋多單元微丸系統(tǒng)。替代口服給藥系統(tǒng)的可用性將解決使用常規(guī)技術(shù)時(shí)觀察到的與口服給藥相關(guān)的一些挑戰(zhàn)。根據(jù)所研究的參數(shù)，發(fā)現(xiàn)只有微晶纖維素濃度和羥基乙酸淀粉鈉濃度對(duì)的釋放有顯著影響。微晶纖維素濃度和羥基乙酸淀粉鈉濃度呈反比關(guān)系。增加微晶纖維素濃度會(huì)導(dǎo)致釋放速度減慢，反之亦然，而增加羥基乙酸淀粉鈉濃度會(huì)提高釋放速度，反之亦然。所有其他賦形劑和工藝設(shè)置都有助于生產(chǎn)符合藥典規(guī)格的此類劑型的速釋制劑。

優(yōu)化制劑的溶出曲線顯示從多方系統(tǒng)中逐漸釋放，這表明由于口服給藥后 GIT 中的局部濃度降低，體內(nèi)使用可能會(huì)降低胃腸道刺激的發(fā)生率。此外，的逐漸釋放解決了使用傳統(tǒng)技術(shù)觀察到的劑量?jī)A瀉的挑戰(zhàn)。多方系統(tǒng)中存在許多單獨(dú)的單元導(dǎo)致表面積增加，從而提高溶解度和溶出度，如開(kāi)始溶出試驗(yàn)后 60 分鐘內(nèi)釋放所示。此外，將小丸裝入明膠膠囊中以生產(chǎn)最終劑型，從而掩蓋的苦味。

這項(xiàng)工作說(shuō)明 RSM 和 ANN 可以在劑量制造過(guò)程中成功地同時(shí)使用。 Box-Behnken 設(shè)計(jì)用于生成多變量實(shí)驗(yàn)，以建立輸入變量和輸出響應(yīng)之間的關(guān)系。 從 Box-Behnken 設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)中獲得的知識(shí)用于訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，直到獲得 ANN 架構(gòu)。 ANN 用于預(yù)測(cè)制劑和工藝變量對(duì)釋放的影響，并可用于任何未來(lái)預(yù)測(cè)。 研究還證明，ANN 比 RSM 具有更好的建模精度。

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